"Horton hört ein Hu!" zeigt, wie ein Elefant ein scheinbar bedeutungsloses Staubkorn schützt, das die Stadt Whoville beherbergt. Während Horton mit Widerstand aus dem Dschungel konfrontiert wird, kämpft Bürgermeister McDodd in Whoville um Gehör. Sein Sohn JoJo spielt eine entscheidende Rolle, obwohl er lange schweigt. Beide Welten geraten in Gefahr, bis eine mutige Handlung alles verändert.